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Flibanserin, CAS 167933-07-5



Flibanserin, CAS 167933-07-5


Flibanserin, una droga potencial del antidepresivo, baja de la 5-HT y aumenta la dopamina y noradrenalina en la corteza prefrontal de rata del dializado: papel de los receptores 5-HT1A.


Resumen

Usando microdialysis intracerebral in vivo en consciente, libremente móvil ratas, examinamos el efecto de flibanserin, una droga potencial del antidepresivo con alta afinidad por los receptores humanos 5-HT1A y cuatro – 50 veces menor afinidad para 5-HT2A y D4 los receptores, en basals concentraciones extracelulares de serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT), dopamina (DA) y noradrenalina (NA) en las regiones del cerebro de rata.

Flibanserin en 3 y 10 mg kg−1 redujo significativamente la 5-HT extracelular en la corteza prefrontal (por 30 y 45%) y el rafe dorsal (35 y 44%), pero no tuvo efecto en 5-HT extracelular en el hipocampo ventral. El 3 y 10 dosis mg kg−1 criado NA extracelular en una medida similar en la corteza prefrontal (47 y 50%). En total, 10 mg kg−1 había planteado DA extracelular en la corteza prefrontal (63%) mientras que 3 mg kg−1 no tuvo efectos significativos.

Pretratamiento con el antagonista de los receptores 5-HT1A selectivo WAY100, 635 (0,3 mg kg−1) 30 min antes de 10 mg kg−1 flibanserin totalmente antagoniza efectos de éste sobre extracelular 5-HT, DA y NA en la corteza prefrontal. WAY100, 635 por sí solo no tuvo efecto sobre corticales extracelulares monoaminas.

Los resultados muestran que la estimulación de los receptores 5-HT1A desempeña un papel importante en el efecto del flibanserin en cerebro extracelular 5-HT, DA y na


Introducción

El sistema serotoninérgico se ha implicado mucho tiempo en depresión y en la respuesta a fármacos antidepresivos. Entre las principales siete familias de receptores de 5-hidroxitriptamina (5-HT) conocidos hasta la fecha (Hoyer et al., 1994; Barnes & Sharp, 1999) ha concentrado la atención particularmente sobre el papel de los subtipos 5-HT1A y 5-HT2 en el mecanismo de acción de los fármacos antidepresivos. Agonistas de los receptores 5-HT1A de diferentes clases químicas son activos en modelos animales predictivos de actividad antidepresiva (Cervo y Samanin, 1991; De Vry, 1995) y puede tener efectos antidepresivos en hombre (Stahl et al., 1992). Los antagonistas de receptor no selectivos 5-HT1A como pindolol aceleran el efecto de antidepresivos de los inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS) (Artigas et al., 1994; Pérez et al., 1997) y se ha sugerido que el efecto antidepresivo de ambos tipos de sustancias se relaciona con la desensibilización de rafe 5-HT1A autoreceptors con administración repetida (Blier y de Montigny, 1994; Invernizzi et al., 1994, 1996; Rutter et al., 1994). Así, ratones knockout de 5-HT1A receptor dar respuestas antidepresivo-como en la cola-suspensión (Heisler et al., 1998) y forzado a nadar (Ramboz et al., 1998) pruebas, dos modelos ampliamente utilizados para evaluar el posible efecto antidepresivo de drogas (Porsolt et al., 1978; Steru et al., 1985).


Cambios en la densidad de receptores 5-HT2 se observan en pacientes deprimidos (Stanley & Mann, 1983; Yates et al., 1990; Risch y Nemeroff, 1992) y en respuesta a la administración crónica de antidepresivos clásicos (Peroutka & Snyder, 1980). Además, el bloqueo de los receptores 5-HT2A podría contribuir al efecto antidepresivo de la mianserina, mirtazapina y nefazodona que potentemente inhiben los receptores 5-HT2A (de Boer et al., 1988) y al efecto antidepresivo de la ritanserina, un antagonista de los receptores 5-HT2A/2C (Bersani et al., 1991).


Recientes estrategias orientadas al desarrollo de nuevos fármacos antidepresivos se han centrado en compuestos actúan como agonistas de los receptores 5-HT1A y 5-HT2A antagonistas de los receptores. Este enfoque proviene de los estudios electrofisiológicos en ratas lo que sugiere una oposición funcional entre los receptores 5-HT2A y 5-HT1A en la corteza (Araneda y Andrade, 1991; Ashby et al., 1994), una de las regiones del cerebro donde alteraciones metabólicas se han divulgado constantemente en depresión pacientes (Drevets, 1998).


Flibanserin es una droga potencial del antidepresivo con alta afinidad por los receptores humanos 5-HT1A (Ki = 1 nm) y baja afinidad para 5-HT2A (Ki = 49 nm) y D4 (Ki = 4 – 24 nm) receptores, pero afinidad insignificante para una variedad de otros neurotransmisores receptores y canales iónicos (Borsini et al., 2002). Estudios in vitro demostraron que flibanserin reducida formación campamento la forskoline estimula en las células y tejidos de rata y antagoniza la acumulación de volumen de inositol phosphatidyl inducida por la 5-HT en la corteza del ratón (Borsini et al., 1995). Esto sugiere que la droga puede ser un 5-HT1A agonista y 5-HT2A receptor antagonista de los receptores. In vivo, flibanserin muestra algunos efectos compatibles con la activación de receptores 5-HT1A. Flibanserin inhibe la tasa de disparo de neuronas serotoninérgicas del rafe dorsal (DR) (Rueter et al., 1998) y este efecto se antagoniza por lo 5-HT1A selectivo antagonista de los receptores WAY100, 635 (Forster et al., 1995). Similar a los agonistas de los receptores selectivos 5-HT1A, flibanserin reduce la acumulación de 5-hidroxitriptófano del cerebro inducida por el bloqueo de la decarboxilasa de aminoácidos aromático (ED50 = 8 mg kg−1; Brambilla et al., 1999). El hecho de que flibanserin reducido la cabeza twices (ED50 = 4.1 mg kg−1) en ratones y electrofisiológicos efectos inducidos por la 5-HT2A no selectivo agonista 2,5-dimetoxi-4-iodoamphetamine (DOI) en ratas (Rueter y Blier, 1999; Borsini et al., 2002) sugiere que este compuesto puede bloquear receptores 5-HT2A en vivo.


En el presente estudio, se empleó la técnica de microdiálisis en ratas conscientes para investigar el efecto de 3 a 10 mg kg−1 flibanserin en la concentración extracelular de 5-HT en diferentes regiones del cerebro. Estas dosis están en el rango de los inhibir la síntesis de 5-HT cerebral y antagonizar el efecto de DOI (Brambilla et al., 1999; Borsini et al., 2002). Ya que los agonistas de los receptores 5-HT1A estimulan la actividad de las células noradrenérgicas del locus coeruleus (Szabo & Blier, 2001) y las neuronas dopaminérgicas del área ventrotegmental (Arborelius et al., 1993a; Prisco et al., 1994) y aumentar la noradrenalina extracelular (NA) y dopamina (DA) en las regiones respectivas proyección (Arborelius et al., 1993b; Wedzony et al., 1996), se investigó el efecto del flibanserin extracelulares de DA y NA en la corteza prefrontal. Por último, para demostrar la implicación de los receptores 5-HT1A, en un experimento se estudió el efecto de flibanserin sobre liberación de monoamina cortical en ratas pretratadas con el antagonista de los receptores 5-HT1A selectivo WAY100, 635. Parte de estos resultados han sido publicados en forma preliminar (Borsini et al., 2002).


Métodos

Animales


Ratas Sprague-Dawley macho (CD-mazorcas, Charles River, Italia) (250-350 g) se utiliza, ubicado a temperatura constante (21±1 ° C) y humedad relativa (60±5%) bajo un programa regular de luz – oscuridad (7:00 – 19:00 h de luz) con comida y agua disponible.


Procedimientos que involucran animales y sus cuidados se realizaron conforme a las directrices institucionales que están de acuerdo con las leyes internacionales y nacionales (D.L. n. 116, G.U., suppl. 40, 18 de febrero de 1992, circular no. 8, de G.U., 14 Luglio 1994) y políticas (CEE del Consejo Directiva 86/609, DO L 358,1, 12 de diciembre de 1987; Guía para el cuidado y uso de animales de laboratorio, Consejo Nacional de investigaciones de Estados Unidos, 1996).


Procedimiento de diálisis


Las ratas fueron anestesiadas con 3.5 ml kg−1. Equithesin y colocar sobre un aparato estereotáctica (David Kopf Instruments, Tujunga, CA, Estados Unidos). Un agujero fue perforado en el parietal o el hueso frontal y se hace una pequeña incisión en la dura con una punta de la aguja doblada. La sonda fue inundada con líquido cefalorraquídeo artificial (aCSF; ver más abajo composición) baja lentamente en la corteza prefrontal de la rata, el hipocampo ventral y el núcleo de la DR y fijo verticalmente en el cráneo usando dos o tres tornillos de anclaje de acero y el cemento acrílico. Coordenadas estereotáxicas en relación con la punta de prueba eran como sigue (en mm): corteza prefrontal, AP = 12,7, L = ±0.6 y V = 4.6; hipocampo ventral, AP = 4.2, L = ±4.8 y V = 1.6; DR, AP = 1.1, L = ±0.6 y V = 3.0 con un ángulo de 8 ° en el plano sagital. Coordenadas fueron tomadas de la línea interaural según el atlas Paxinos y Watson (1986).


Las sondas de diálisis eran del tipo concéntrico y fueron elaboradas esencialmente como descrito por Robinson & Whishaw (1988) excepto que la membrana de diálisis se hizo de sulfonato de methallyl de sodio poliacrilonitrilo (AN69, Hospal). Puesto que la difusión de la 5-HT a través de AN69 membrana es marcadamente retrasada (Tao y Hjorth, 1992), se utilizaron membranas Cuprophan (216 μm diámetro externo, Sorin Biomedica, Italia) para la medición de la 5-HT. La longitud de la membrana expuesta fue de 4 mm para la corteza prefrontal e hipocampo ventral y 1,5 mm para la República Dominicana. Recuperación in vitro fue de 8 y 20% respectivamente para membranas de Cuprophan 1,5 y 4 mm y 22-29% para membranas de 4 mm AN69. Cada rata fue implantado con una sola sonda en el DR o hipocampo ventral. Las sondas bilaterales fueron implantadas en las cortezas prefrontales para permitir la detección de cambios en extracelular de 5-HT y NA DA en el mismo tema.


Las ratas podían recuperarse de la anestesia, uno por jaula con libre acceso al alimento y agua. Aproximadamente 24 h después de la cirugía, cada rata fue colocado en una jaula y la cánula de entrada fue conectada por tubería de polietileno a una jeringa de 2,5 ml conteniendo aCSF (composición en mm: NaCl 145, 3 KCI, 1.26 CaCl2·2 H2O, 1 MgCl2·6 H2O en agua destilada y tamponado a pH 7.4, con 2 mm de tampón fosfato de sodio) que contiene 1 μm citalopram para mejorar la detectabilidad de la 5-HT. Cada sonda fue inundada con un caudal constante de 1 μl minutos−1 con una bomba de microinfusion (CMA 100, CMA/Microdialysis, Estocolmo, Suecia). Después de un período de lavado de 30 minutos, se recogieron muestras de 30 minutos consecutivos de solución en minivials. Las muestras fueron inmediatamente inyectadas en el cromatógrafo líquido de alto rendimiento con detección electroquímica (HPLC-ED) sin purificación previa para la determinación de monoaminas como se describió anteriormente (Invernizzi et al., 1992a, 1992b). 5-HT, NA y DA se determinaron en muestras independientes de dializado. Separación de 5-HT fue alcanzada por una columna de fase reversa (Supelcosil LPC18-DB 3 micras, 150 × 4,6 mm; Supelchem, Italia) y una fase móvil que consiste en (mm) ácido cítrico 9, acetato de sodio trihidrato 48, Na2EDTA 0,1 100 μl l−1 trietilamina y 40 ml l−1 acetonitrilo, bombeada en 1 ml minutos−1. Separación de NA se obtuvo utilizando una columna de fase inversa (Hypersil ODS 5 μm, 125 × 3,1 mm, Bischoff, Italia). La fase móvil, de cítrico (mm) 25, acetato de sodio 24, sodio octil sulfato 1.55 y 80 ml l−1 CH3OH fue bombeada en 1 ml minutos−1. DA fue separado a través de una columna de fase inversa de 150 × 4.6 (μm Supelcosil LPC18-DB 3, 150 × 4,6 mm; Supelchem, Milán, Italia) usando una fase móvil que contiene acetato de sodio de 0.1 m 60 ml l−1 CH3OH, pH 4.2 con ácido acético, bombeada en 1 ml minutos−1. 5-HT, NA y DA fueron medidos por un detector electroquímico Coulochem II equipado con una celda 5011 analítico los siguientes potenciales (E1/E2): 5-HT 50/180 mV, mV 200/−250 de NA y DA 300/−325 mV. Monoaminas fueron leídos como la segunda señal de salida del electrodo.


Procedimiento histológico


Al final de los experimentos, las ratas fueron profundamente anestesiadas con hidrato de cloral (400 mg kg−1) y muertas por decapitación, sus cerebros fueron quitados inmediatamente y la correcta colocación de las sondas se comprobó mediante el examen de las huellas de la sonda. En los resultados se consideraron sólo las ratas con la ubicación correcta de la sonda.


Tratamiento de drogas


Flibanserin (previamente BIMT17; 1-[2-[4-(3-trifluoromethylphenyl)piperazin-1-yl] etilo] benzimidazol-[1 H] -2-one) (Boehringer-Ingelheim, Milán, Italia) fue disuelto en un vehículo que contiene 250 ml l−1 polietilenglicol-400 y 22,7 ml l−1. 1 m HCl, calentado a aproximadamente 40° C. En el día del experimento (24 h después de la implantación de la sonda), una vez basales niveles de monoaminas en el dializado eran estables (no más del 15% de diferencia entre tres muestras consecutivas), las ratas fueron inyectadas intraperitonealmente con vehículo (2 ml kg−1) o 3 y 10 mg kg−1 flibanserin (como base). WAY100, 635 (N-[2-[methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-N-(2-pyridinyl) ciclohexano carboxamida trihydrochloride) (Pharmacia, Nerviano, Italia) disolvieron en solución salina e inyectado por vía subcutánea 30 min antes de flibanserin o vehículo.


Análisis estadístico


Los efectos del flibanserin en extracelular 5-HT, NA y DA se analizaron mediante ANOVA para medidas repetidas (split-plot) con tratamiento y el tiempo como entre y dentro de los factores, respectivamente. Las comparaciones post-hoc fueron hechas por prueba de Tukey-Kramer. Valores faltantes debido a ocasionales problemas en la recogida de muestras o análisis fueron substituidos por la media de las muestras inmediatamente antes y después. El análisis estadístico se realizó usando el paquete estadístico StatView 5.0 para la computadora Apple Macintosh (SAS Institute Inc., SAS Campus Drive, Cary, NC, Estados Unidos).


Resultados

Efecto del flibanserin sobre 5-HT extracelular en la corteza prefrontal, hipocampo ventral y dorsal del rafe


Las concentraciones basales de 5-HT extracelular (fmol 30 μl−1) medidas en presencia de 1 μm citalopram en el medio de perfusión fueron las siguientes (mean±s.e.m.): 27.6±1.3 de la corteza prefrontal (n = 38), 33.6±3.1 de hipocampo ventral (n = 19), Dr. 33.3±4.8 (n = 16). El vehículo no tuvo efecto en 5-HT extracelular en la corteza prefrontal y el DR pero significativamente había elevado extracelular 5-HT (por 33%) en el hipocampo ventral 30 min después de la inyección. En general, flibanserin redujo significativamente la 5-HT extracelular en la corteza prefrontal (F2, 16 = 4.4, P < 0,03) y DR (F8, 64 = 2.3, P < 0,03), pero no en el hipocampo (F8, 60 = 1.9, P > 0.06). En todos, 3 y 10 mg kg−1 flibanserin redujo significativamente la 5-HT extracelular en la corteza prefrontal, por respectivamente, 30 y 45% (Figura 1). La reducción fue máxima en el minuto 60 y duró hasta 120 min después de dos dosis. El efecto del flibanserin sobre 5-HT extracelular en la República Dominicana fue similar a la de la corteza prefrontal: 3 y 10 mg kg−1 reducción extracelular de 5-HT por, respectivamente, 35 y 44% (Figura 1). Sin embargo, el efecto fue de corta duración, siendo significativo 30 y 60 min después de 10 mg kg−1 y a sólo 30 minutos después de 3 mg kg−1.


Extracelular de 5-HT en corteza prefrontal (PFC), rafe dorsal (DR) e hipocampo ventral (VH) de ratas dado 3 y 10 mg kg−1 flibanserin o vehículo por vía intraperitoneal. Mean±s.e.m. de ratas de 5 – 7. Las flechas indican el momento de...

Efecto de flibanserin extracelulares de DA y NA en la corteza prefrontal


Concentraciones basales de extracelular NA y DA (fmol 30 μl−1) en la corteza prefrontal en presencia de 1 μm citalopram en el medio de perfusión (mean±s.e.m.) eran, respectivamente, 13.8±0.7 (n = 35) y 13.4±0.9 (n = 36). Esta concentración de citalopram no tuvo ningún efecto significativo en extracelulares DA y NA (resultados de Pozzi et al., 1999 y no publicados). El vehículo no tuvo efecto sobre extracelulares DA y NA en la corteza prefrontal.


Como se muestra en la figura 2, 10 mg kg−1 flibanserin aumentado DA extracelular (63%) y NA (50%) en la corteza prefrontal (valores F de DA y NA fueron F8, 56 = 3.2, P < 0.005 y F2, 13 = 9.7, P < 0, 003). Los incrementos de extracelulares DA y NA fueron significativos de 30 a 90 min después de la inyección. La dosis más baja de flibanserin significativamente había elevado NA extracelular, en un 47%, pero no tuvo efecto sobre DA extracelular (Figura 2).


Extracelulares DA y NA en la corteza prefrontal (PFC) de ratas dado 3 y 10 mg kg−1 flibanserin o vehículo por vía intraperitoneal. Mean±s.e.m. de 5 a 6 ratas. Las flechas indican el momento de la inyección de drogas o vehículo. Los símbolos sólidos indican...

Efecto de WAY100, 635 en cambios inducidos por el flibanserin de extracelular 5-HT, DA y NA en la corteza prefrontal


En ratas dadas solución salina, 10 mg kg−1 flibanserin reducido 5-HT extracelular por 47% a los 60 min (Figura 3). Tratamiento previo con 0,3 mg kg−1 WAY100, 635 previene totalmente esta reducción (F5, 50 = 2.6, P < 0.01). Como se muestra en la figura 4, 10 mg kg−1 flibanserin aumentado extracelular DA (58%) y NA (60%) en la corteza prefrontal de la rata pretratada con solución salina. WAY100, 635 da 30 min antes de flibanserin prevenido tanto estas subidas (DA, F5, 50 = 4.8, P < 0.001, NA, F5, 55 = 3,1, P < 0,01) (Figura 4). WAY100, 635 por sí sola no tuvo efectos en extracelular 5-HT, DA y na


Efecto de flibanserin solos y en combinación con los antagonistas selectivos 5-HT1A de sinapsis WAY100, 635 en 5-HT extracelular en la corteza prefrontal. Ratas fueron pretratadas subcutáneamente con solución salina (SAL) o 0.3 mg kg−1 WAY100, 635 (forma; primera...


Efecto del flibanserin solos y en combinación con el antagonista selectivo 5-HT1A de sinapsis WAY100, 635 sobre DA extracelular y NA en la corteza prefrontal. Las ratas fueron inyectadas por vía subcutánea con solución salina (SAL) o 0.3 mg kg−1 WAY100, 635 (camino;...


Discusión

El presente estudio muestra que flibanserin bajó 5-HT extracelular en la corteza prefrontal y el rafe dorsal y criado extracelulares DA y NA en la corteza prefrontal. El hecho de que las dosis de flibanserin que afectó a las concentraciones extracelulares de monoamina son en la gama de los activos en el estrés leve crónico y modelos de rata bulbectomized de depresión (Borsini et al., 1997; D ' Aquila et al., 1997) y en el modelo de vocalización ultrasónica de la ansiedad (Podhorna y Brown, 2000), sugiere que la acción de la droga de monoaminas puede contribuir a estos efectos. En consonancia con el período corto del flibanserin (1 – 2 h) en ratas (Borsini et al., 2002), cambios en el extracelular 5-HT, DA y NA alcanzó su punto máximo en 30-60 min y excepto cortical 5-HT, duraron menos de 2 h.


El antagonista de los receptores 5-HT1A selectivo WAY100, 635 (Forster et al., 1995) totalmente antagoniza el efecto de flibanserin sobre 5-HT extracelular en la corteza prefrontal. Este hallazgo es consistente con la alta afinidad del fármaco por los receptores 5-HT1A (Borsini et al., 1995) y sugiere que la reducción de la 5-HT extracelular cortical por flibanserin depende de la estimulación de los receptores 5-HT1A. 5-HT1A autoreceptors sobre las neuronas 5-HT de la rafe desempeñan un papel fundamental en la regulación de la actividad de las neuronas 5-HT, y en estudios previos WAY100, 635 antagoniza la disminución inducida por el flibanserin de disparar la tasa de las neuronas 5-HT de la RD (Rueter et al., 1998). Estos resultados sugieren que la 5-HT1A autoreceptors de la RD muy probablemente participan en efecto de la droga en 5-HT extracelular en la corteza prefrontal. Los receptores 5-HT1A están también presentes en los elementos postsinápticos en la corteza prefrontal (Pompeiano et al., 1992) y su estimulación puede reducir la actividad de las neuronas serotonergic de la RD y la liberación de 5-HT en corteza prefrontal (Ceci et al., 1994; Hajos et al., 1999; Celada et al., 2001). Los estudios electrofisiológicos han demostrado que flibanserin inhibe la actividad de neuronas piramidales corticales por estimular los receptores 5-HT1A en la corteza prefrontal. La participación de los receptores postsinápticos 5-HT1A es apoyada por el hecho de que el efecto del flibanserin fue anatgonized por WAY100, 135 y tertatolol, los dos antagonistas del receptor 5-HT1A, pero no por la destrucción de las neuronas que contienen 5-HT con la neurotoxina 5, 7-dihydroxytryptamine (Borsini et al., 1995). Aunque en estudios posteriores WAY100, 635 no antagonizan el efecto inhibitorio del flibanserin sobre la actividad de neuronas corticales (Rueter et al., 1998), un papel de 5-HT1A postsinápticos receptores en el efecto del flibanserin sobre 5-HT extracelular cortical no pueden ser excluidos.


Flibanserin en las dos dosis probadas había reducido 5-HT extracelular en la corteza prefrontal y DR de ratas conscientes pero no tuvo efecto en el hipocampo ventral. En consonancia con este hallazgo, flibanserin fue menos efectivo en la reducción de la síntesis de 5-HT en el hipocampo que en la corteza prefrontal (Brambilla et al., 1999). Estos resultados confirman los resultados de estudios anteriores demostrando que selectivos 5-HT1A agonistas del receptor tales como 8-hydroxy-2-(di-n-propylamino)tetralin (8-OH-DPAT) preferencial reducción síntesis extracelular de la 5-HT y 5-HT en la corteza prefrontal en relación con el hipocampo (Invernizzi et al., 1991, 1994, 1995; Casanovas y Artigas, 1996; Casanovas et al., 1997). Debe considerarse, sin embargo, que la estimulación de los receptores 5-HT1A con dosis adecuadas del agonista reduce extracelular 5-HT en el hipocampo ventral (Sharp et al., 1989; Kreiss y Lucki, 1994). Por lo tanto, es concebible que efectos similares pueden observarse habíamos administramos flibanserin en dosis más altas.


El encontrar que WAY100, 635 totalmente antagoniza el aumento inducido por el flibanserin extracelulares de DA y NA en la corteza prefrontal fuertemente apoya el papel de los receptores 5-HT1A en el efecto del medicamento sobre las catecolaminas corticales. En consecuencia, estudios de microdiálisis han reportado consistentemente que los agonistas de los receptores 5-HT1A selectivo elevar las concentraciones extracelulares de DA y NA en la corteza prefrontal (Arborelius et al., 1993b; Hecho y Sharp, 1994; Wedzony et al., 1996). Aumento de inducida por agonistas del receptor 5-HT1A de DA extracelular puede ser secundaria a la desinhibición de la actividad de las neuronas dopaminérgicas de mesocortical en el área ventrotegmental (VTA). En apoyo de esta hipótesis, este mecanismo ya se ha demostrado para tener en cuenta el efecto disinhibitory del 8-OH-DPAT en la actividad de disparo de las neuronas dopaminérgicas del VTA (Prisco et al., 1994). Constantemente, el agotamiento de la 5-HT endógeno por atenuada p-chlorophenylalanine 8-OH-DPAT-inducida por aumento de la DA extracelular en el VTA (Chen y Reith, 1995). Por el contrario, agotamiento de la 5-HT izquierda sin alterar el efecto de 8-OH-DPAT en NA extracelular (Chen y Reith, 1995). La implicación de mecanismo presináptico en el efecto de los agonistas del receptor 5-HT1A sobre DA extracelular no fue confirmada en un estudio posterior muestra que el aumento de la cortical DA extracelular inducida por MKC-242, agonista del receptor 5-HT1A selectivo, no fue prevenido por la lesión neurotóxica de neuronas que contienen 5-HT con 5, 7-DHT (Sakaue et al., 2000). Por lo tanto, el control ejercido por la y los receptores postsinápticos 5-HT1A en la liberación de DA y NA es aún controversial y se necesitan más estudios para aclarar el mecanismo por el cuales flibanserin aumento catecolaminas extracelular en la corteza prefrontal.


Aunque en estudios in vitro que muestran que eso flibanserin tiene mayor afinidad por los receptores 5-HT1A que los receptores 5-HT2A (Borsini et al., 1995) sugieren un papel importante de los receptores 5-HT1A en el efecto de flibanserin, flibanserin en vivo une los receptores 5-HT1A y 5-HT2A en similar medida (Scandroglio et al., 2001). Por lo tanto, bloqueo de los receptores 5-HT2A puede participar en los efectos del flibanserin en monoaminas corticales. No abordamos esta cuestión en el presente estudio, pero es probable que el bloqueo de los receptores 5-HT2A por sí mismo era responsable de efectos de flibanserin en monoaminas corticales desde el bloqueo selectivo de estos receptores con M100, 907 no tiene efecto en extracelular 5-HT, DA y NA en la corteza prefrontal (Gobert y Millán, 1999; Rollema et al., 2000; Ichikawa et al., 2001). No puede excluirse, sin embargo, que el bloqueo de los receptores 5-HT2A pudo haber contribuido al aumento del flibanserin-inducida de la dopamina en la corteza prefrontal desde estudios de microdiálisis han demostrado que 5-HT1A receptor estímulo y 5-HT2A el receptor ley bloqueo sinérgicamente para aumentar el DA extracelular en la corteza prefrontal (Ichikawa et al., 2001).


5-HT2C receptores ejercen un control inhibitorio tónico importante dopaminérgicas y noradrenérgicas neuronas inervan la corteza prefrontal y los antagonistas de estos receptores aumentan constantemente extracelulares DA y NA en la corteza prefrontal (Gobert et al., 2000; Pozzi et al., 2002). Sin embargo, debido a la baja afinidad de flibanserin para los receptores 5-HT2C (Borsini et al., 2002), estos receptores no implicados en el efecto de flibanserin en catecolaminas extracelulares


Debido a la alta afinidad de flibanserin por los receptores D4, la interacción con estos sitios puede contribuir a algunos de los efectos observados en el presente estudio. Estudios in vitro en células clonadas encontraron que flibanserin se comportó como un antagonista o, aunque a concentraciones más altas, como un agonista o agonista parcial en los receptores D4 (Borsini et al., 2002). Antagonistas selectivos de los receptores D4 no tuvieron efecto en extracelular NA y 5-HT (Broderick y Piercey, 1998; Millán et al., 1998) en la corteza prefrontal y, aunque hay informes de que los antagonistas de los receptores D4 de selectivo elevar DA extracelular en la corteza prefrontal (Millán et al., 1998; Broderick y Piercey, 1998), se ha argumentado que esto ocurre a dosis más altas que las que bloque D4 los receptores selectivamente (Millán et al., 1998). Tomados juntos, que estos resultados sugieren que bloqueo de los receptores D4 es poco probable que han contribuido a los cambios inducidos por el flibanserin en monoaminas extracelulares en la corteza prefrontal.


En Resumen, los resultados muestran que la estimulación de los receptores 5-HT1A desempeña un papel importante en el efecto del flibanserin en extracelular 5-HT, DA y NA y sugieren que estas acciones podrían constituir una base para la interpretación de los efectos del fármaco antidepresivo-como.


Agradecimientos

Este trabajo fue parcialmente financiado por Boehringer Ingelheim (Milán, Italia). Estamos agradecidos a Pharmacia por el generoso regalo de WAY100, 635 y J. Ortega para la edición de estilística.


Abreviaturas

líquido cefalorraquídeo artificial aCSF

DA dopamina

5-hidroxitriptamina 5-HT

Noradrenalina NA

Inhibidores de recaptación de serotonina ISRS


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